中國科學(xué)院生物物理研究所劉志杰課題組在肝臟疾病相關(guān)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能研究方面取得最新成果。 研究論文《通過N10取代的葉酸類似物抑制人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)》以封面文章的形式發(fā)表在著名期刊《癌癥研究》（《CancerResearch》）上。

據(jù)悉，葉酸依賴型單碳代謝途徑與一些重要的生命活動密切相關(guān)，如嘌呤、胸苷和氨基酸代謝等，對細(xì)胞的增殖和分化有著重要的調(diào)控作用。該代謝途徑中的許多催化酶是癌癥化療和其他代謝類疾病的重要靶標(biāo)，目前，市場上已有多種以該代謝途徑中的催化酶為靶標(biāo)的藥物用于臨床。人源5,10-次甲基四氫葉酸合成酶(hMTHFS)位于單碳代謝途徑的起始點(diǎn)，對代謝途徑下游單碳代謝的調(diào)控非常重要。針對癌癥引起的基因組甲基化異常、DNA和RNA的完整性、DNA的修復(fù)能力等，hMTHFS都是一個非常關(guān)鍵的調(diào)控位點(diǎn)。因此，hMTHFS也是一個極具潛力的藥物靶點(diǎn)。

由于長期以來缺乏hMTHFS的三維結(jié)構(gòu)，人們對其催化和調(diào)控的分子機(jī)制缺乏深入的了解，以hMTHFS為靶標(biāo)的藥物研發(fā)也進(jìn)展緩慢。劉志杰課題組研究了該催化酶的4種不同的復(fù)合物模型，其中包括hMTHFS-ATP-底物的反應(yīng)中間態(tài)和產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)，首次向人們揭示了hMTHFS催化反應(yīng)活性位點(diǎn)的組成、參與催化反應(yīng)的重要氨基酸以及催化反應(yīng)的詳細(xì)過程。該項研究成果為后續(xù)的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計提供了寶貴的結(jié)構(gòu)信息，為癌癥化療和代謝疾病治療的新藥研制奠定了基礎(chǔ)。